Molekulārie šaperoni: loma, funkcijas un nozīme proteīnu salocīšanā

Molekulārie šaperoni: kā tie vada proteīnu salocīšanu, novērš agregāciju un atbalsta šūnu struktūru — nozīmīga loma bioloģijā un slimību izpētē.

Molekulārie šaperoni ir specializētas olbaltumvielas, kas palīdz citām olbaltumvielām pareizi salocīties, izvairīties no nelabvēlīgas agregācijas vai pat šķirties no nepareizi salocītiem kompleksiem. Tie nerada jaunu primāro secību, bet darbojas kā palīgi — paātrina pareizas salocīšanās ceļus un uztur proteīnu homeostāzi (proteostāzi) šūnā. Dažus šaperonus var raksturot arī kā palīgus lielāku struktūru montāžā vai disociācijā. Kad mērķa proteīni vai struktūras ir pareizi salocītas un darbojas, šaperoni bieži vien no šīm struktūrām nav redzami, jo viņu uzdevums ir aizsargājošs un pārejošs.

Jau pirmajos pētījumos atklāja šaperonus, kas palīdz nukleosomu montāžai no salocītiem histoniem un DNS. Šie montāžas šaperoni, it īpaši kodolā, koordinē salocītu apakšvienību savienošanu lielākās strukturālās vienībās, piemēram, šūnu organelās, un tādējādi nodrošina pareizu struktūru funkcionalitāti.

Kā šaperoni darbojas

Šaperonu darbības mehānismi var atšķirties, bet tos var vispārināti iedalīt divos galvenajos veidos:

• Holdāzes — šie šaperoni saista nepilnīgi salocītas polipeptīdu ķēdes, novēršot to savstarpēju salipšanu (agregāciju), līdz apstākļi kļūst piemēroti turpmākai salocīšanai.
• Foldāzes — šaperoni, kas aktīvi palīdz proteīnu salocīšanā, reizēm ar ATP izmantošanu, nodrošinot pakārtotus ciklus, kas veicina pareizas telpiskās struktūras sasniegšanu.

Daudzi šaperoni izmanto enerģiju no ATP hidrolīzes, lai mainītu konformāciju un pakāpeniski atbrīvotu savus klientproteīnus pareizajā salocītajā formā. Citi strādā kopā ar kofaktoriem un košaperoniem (piemēram, Hsp40 ar Hsp70), veidojot sarežģītas asistējošas sistēmas.

Galvenie šaperonu tipi un piemēri

• Hsp70 ģimene — plaši izplatīti šaperoni, kas darbojas kā pirmā aizsardzības līnija, atpazīst hidrofobas šķautnes nepareizi salocītos proteīnos un novērš agregāciju.
• Hsp90 — palīdz nogatavot un stabilizēt kompleksus, kas ietver signalizācijas proteīnus un receptorus; bieži saistīts ar onkoproteīnu funkciju.
• Hsp60 / šaperonīni (piem., GroEL/GroES un eukariotiskā TRiC/CCT) — veido dobumveida komplektus, kuros klients var salocīties izolētā „kapsulā”, kas aizsargā no citām molekulām.
• Maza izmēra šaperoni (sHSP) — darbojas kā holdāzes, īpaši stresa apstākļos palīdzot novērst agregāciju.
• Endoplazmatiskā retikuluma (ER) šaperoni, piemēram, BiP (Grp78), un glikoproteīnu apstrādes šaperoni (calnexin/calreticulin) — veicina sekretoru un membrānas proteīnu salocīšanu un kvalitātes kontroli.

Attiecība pret Anfinsena dogmu

Anfinsena dogma apgalvo, ka proteīna primārā secība nosaka tā dabisko telpisko struktūru. Tomēr daudzi proteīni šūnas vidē nespēj vienkārši „pašsalocīties” droši, jo apkārtējā vide ir blīva un pastāv risks aglomerācijai. Šaperoni nepārkāpj Anfinsena principu par secības nozīmi, bet paplašina to funkcionāli — tie palīdz proteīniem droši sasniegt savu energetiski izdevīgāko (dinamisko) konformāciju, tādējādi daži proteīni faktiski kļūst atkarīgi no šaperoniem, lai pareizi iemācītos savu optimālo struktūru.

Rēgulācija un šūnas proteostāzes sistēma

Šaperonu ekspresija bieži tiek palielināta stresa apstākļu (piem., paaugstinātas temperatūras, oksidatīvā stresa) laikā — šo atbildi sauc par siltuma šoku (heat-shock) un to regulē HSF1 transkripcijas faktors. Bez šaperoniem šūna izmanto arī degradācijas ceļus (ubikitīna-proteazomas sistēmu un autofagiju), lai likvidētu neatgriezeniski bojātos proteīnus. Šaperoni sadarbojas ar šīm sistēmām, piemēram, nogādājot nepareizi salocītus proteīnus uz degradāciju (chaperone-mediated autophagy vai proteasomal targeting).

Loma veselībā un slimībās

Molekulārie šaperoni ir centrāli gan normālai šūnu funkcionēšanai, gan daudzām slimībām:

• Neirodeģeneratīvās slimības (Alcheimera, Parkinsona, Huntingona u.c.) bieži saistītas ar nepareizas proteīnu agregācijas uzkrāšanos — šaperonu funkcijas traucējumi var veicināt šo procesu.
• Dažas ģenētiskas slimības rodas no mutācijām, kas padara proteīnus nestabilus; šaperoni var īslaicīgi kompensēt šo nestabilitāti vai, pretēji, nenodrošināt pietiekamu atbalstu.
• Vēzis: daudzi onkoproteīni ir atkarīgi no Hsp90 un citiem šaperoniem, tāpēc šaperonu inhibitori ir pētīti kā iespējamie pretvēža līdzekļi.

Pētījumu nozīme un biotehnoloģijas pielietojums

Pētījumi par šaperoniem ir svarīgi gan pamatzinātnē, gan klīniskā jomā. Sapratne par šaperonu darbību palīdz attīstīt zāles, kas modulē proteīnu salocīšanu vai degradāciju, kā arī uzlabo proteīnu ražošanu biotehnoloģiskos procesos (piem., pareiza rekombinantu proteīnu salocīšana in vitro). Strukturālie pētījumi (kryo-EM, rentgenkristalogrāfija) ir izgaismojuši, kā šaperoni mijiedarbojas ar klientiem un kā ATP cikli regulē šo mijiedarbību.

Kopumā molekulārie šaperoni ir būtiska šūnas infrastruktūras daļa — tie nodrošina proteīnu drošu salocīšanos, montāžu un kvalitātes kontroli, kas ir neatņemams pamats veselīgas šūnu funkcijas un organismu izdzīvošanas stresa apstākļos.

Jautājumi un atbildes

J: Kas ir molekulārais pavadonis?

J: Kāda ir molekulārā šaperona galvenā loma?

Vai molekulārie šaperoni rodas makromolekulārās struktūrās to normālu funkciju laikā?

Kādas ir dažas no lietām, ko molekulārie šaperoni dara ar olbaltumvielām?

J: Kāds bija pirmais proteīns, ko nosauca par šaperonu, un ko tas darīja?

J: Kāda ir viena no galvenajām šaperonu funkcijām?

J: Kāda ir atšķirība starp "holdāzēm" un "foldāzēm"?

Meklēt pēc burta