Dabiskās nāvējošās šūnas (NK): uzbūve, funkcija un nozīme imūnsistēmā
Uzzini par dabiskajām nāvējošajām (NK) šūnām: uzbūvi, imūnsistēmas funkciju, lomu vīrusu un audzēju atklāšanā un mūsdienu terapijas iespējām.
Dabiskās killeršūnas (jeb NK šūnas) ir limfocītu veids, kas ir ļoti svarīgs iedzimtās imūnsistēmas darbībai. Tās nodrošina ātru imūnreakciju pret vīrusu inficētām šūnām, bakteriālām infekcijām, kā arī reaģē uz audzēju veidošanos. NK šūnu atbildes reakcija parasti iestājas ātrāk nekā specifiskajām T limfocītu reakcijām — aptuveni 3 dienas pēc inficēšanās — un tās var funkcionēt pat bez iepriekšējas sensibilizācijas pret konkrēto antigēnu.
Uzbūve un galvenie marķieri
Cilvēka NK šūnas klasificējas pēc virsmas marķieriem un funkcijas. Divi galvenie apakštipi ir:
- CD56dim (bieži CD16+): dominē perifērā asins plazmā, ir augsta efektīvā citotoksicitāte un spēja izdalīt perforīnu un granzīmus, kas bojā mērķšūnu.
- CD56bright (parasti CD16− vai zems CD16): mazāk tieši nogalināšanas spēju, bet spēcīgi sintezē citokīnus (piem., IFN-γ), kas regulē imūno atbildi un palīdz aktivēt makrofāgus un T šūnas.
Typiski marķieri, ko izmanto NK šūnu identifikācijai, ir CD56, CD16 (FcγRIII), kā arī dažādi receptori, kas var būt aktivējoši vai inhibējoši.
Receptoru sistēma un atpazīšanas mehānismi
NK šūnu darbību regulē līdzsvars starp aktivējošajiem un inhibējošajiem receptoriem. Galvenie mehānismi:
- Missing‑self (trūkstošā sevis) atpazīšana: daudzas inficētas vai transformētas šūnas samazina MHC I ekspresiju. Inhibējošie receptori, kas parasti atpazīst MHC I, vairs neiedarbina NK šūnas, un tas var izraisīt mērķšūnas iznīcināšanu.
- Stresa signālu atpazīšana: aktivējošie receptori, piemēram, NKG2D un NCR (NKp30, NKp44, NKp46), atpazīst stresā vai transformācijā expressētas molekulas uz mērķšūnām.
- Antibody‑dependent cellular cytotoxicity (ADCC): CD16 (FcγRIII) ļauj NK šūnām saistīties pie antivielām, kas pieķērušās mērķšūnām, un izraisīt šo šūnu nogalināšanu.
Citotoksicitātes mehānismi un signālu mediatori
- Perforīns un granzīmi: NK šūnas izdala šos proteīnus, kas bojā mērķšūnas membrānu un inducē apoptozi.
- FAS/FasL un TRAIL ceļi: NK šūnas var inducēt mērķšūnu nāvi arī caur nāves receptoru signālu aktivāciju.
- Citokīnu ražošana: NK šūnas izdala IFN‑γ, TNF‑α un citus mediātorus, kas pastiprina antivielu atbildi un koordinē imūno sistēmu.
Attīstība, izglītošana un atmiņa
NK šūnas veidojas kaulu smadzenēs un to funkciju ietekmē mijiedarbība ar MHC molekulām — process, ko sauc par "izglītošanu" vai "licencēšanu". Līdzīgi citām imūnsistēmas šūnām, arī NK šūnām var veidoties "atmiņas‑līdzīgas" īpašības pēc saskares ar konkrētiem patogēniem vai stimulāciju ar citokīniem (piem., IL‑12, IL‑15, IL‑18).
Nozīme fizioloģijā un klīniskajā praksē
NK šūnas ir svarīgas:
- Imūnsurvēnsē un audzēju uzraudzībā — tās redz un iznīcina transformētas šūnas pirms adaptīvā imūnrezultāta attīstības.
- Ātras antivīrusu aizsardzības nodrošināšanā — īpaši pirmajās dienās pēc inficēšanās.
- Grūtniecības laikā dzemdes (uterīnā) NK šūnas palīdz placentas attīstībai un asinsvadu remodelācijai, tādējādi ietekmējot augļa uzturēšanu.
Klīniski NK šūnu darbības traucējumi var veicināt hroniskas infekcijas, audzēju attīstību vai autoimūnas problēmas. Līdz ar to NK šūnas ir arī terapeitisks mērķis: tiek pētītas NK šūnu adoptīvā terapija, CAR‑NK pieejas un medikamenti, kas modulē NK aktivitāti.
Vēsturiskais konteksts
Agrīnajos eksperimentos ar vēža pacientiem un dzīvniekiem pētnieki atklāja tā saukto "dabisko" reaktivitāti — noteiktas šūnu populācijas spēju nogalināt audzēja šūnas bez iepriekšējas sensibilizācijas. Sākotnēji daudzi to uzskatīja par artefaktu, tomēr līdz 1973. gadam "dabiskās nogalināšanas" aktivitāte tika pierādīta dažādās sugās, kas norādīja uz atsevišķu šūnu populāciju ar šo īpašību.
Pētījumi un nākotnes perspektīvas
Mūsdienu pētījumi koncentrējas uz NK šūnu manipulēšanu onkoloģiskajā terapijā, to mijiedarbību ar mikrobiomu un to lomu hroniskās iekaisuma slimībās. Jaunas pieejas, piemēram, genētiski modificēti CAR‑NK produkti, sola efektīvas un drošākas alternatīvas dažām T‑šūnu bāzētām terapijām.
Kopumā NK šūnas ir ātra un daudzveidīga imūnasistēmas sastāvdaļa, kas darbojas kā pirmā aizsardzības līnija pret infekcijām un transformētām šūnām, vienlaikus sadarbojoties ar adaptīvo imūno atbildi.
Funkcija
Lai kontrolētu NK šūnu citotoksisko aktivitāti, tām ir divu veidu virsmas receptori: aktivējošie un inhibējošie receptori. Kad NK šūna ir aktivizēta, tā iznīcina tās šūnas, kuras to ir ieslēgušas.
Nelielas granulas to citoplazmā satur olbaltumvielas un fermentus, ko sauc par granulīmu. Tie izdalās netālu no šūnas, kas ir izraisījusi to darbību. Olbaltumviela perforīns mērķa šūnas membrānā veido poras, izveidojot kanālu, pa kuru var iekļūt enzīmi un citas molekulas. Tas nogalina mērķa šūnu. Sīkāka informācija atšķiras atkarībā no tā, vai mērķis ir vīruss, baktērija vai audzēja šūna.
Hipotēze
I klases MHC i var kalpot kā dabisko killeršūnu (NK) inhibējošs ligands. I klases MHC virsmas MHC normālā līmeņa samazināšanās, ko izmanto daži vīrusi un daži audzēji, lai izvairītos no CTL reakcijas, aktivizē NK šūnu nogalināšanu.Šie inhibitoru receptori atpazīst I klases MHC molekulas, kas varētu izskaidrot, kāpēc NK šūnas nogalina šūnas ar zemu I klases MHC molekulu līmeni. Šai inhibīcijai ir izšķiroša nozīme NK šūnu darbībā. MHC I klases molekulas ir galvenais veids, kā šūnas parāda vīrusu vai audzēju antigēnus citotoksiskajām T-šūnām. Kopīga evolūcijas adaptācija, kas novērota gan iekššūnu mikrobos, gan audzējos, ir šo MHC I klases molekulu ilgtermiņa samazināta regulācija. Tas padara šūnas necaurlaidīgas T šūnu iedarbībai. Iespējams, ka NK šūnas ir attīstījušās kā evolūcijas reakcija: MHC zaudēšana liegtu šīm šūnām MHC kavējošo iedarbību un padarītu tās neaizsargātas pret NK šūnu uzbrukumu.
NK šūnu funkcija adaptīvajā reakcijā
Adaptīvā imūnā atbilde pēc primārās infekcijas rada atmiņas šūnas. Tad notiek ātra atbildes reakcija uz vēlāku inficēšanos ar to pašu antigēnu. Agrāk tika uzskatīts, ka NK šūnām nav nekādas nozīmes adaptīvās imūnās atbildes reakcijās, bet tagad šķiet, ka tām ir nozīme.
Jautājumi un atbildes
J: Kas ir dabiskās nogalinātājšūnas?
A: Dabiskās šūnas-nāvnieki (jeb NK šūnas) ir limfocītu veids, kas ir ļoti svarīgs iedzimtai imūnsistēmai.
J: Kāda ir dabisko killer šūnu funkcija?
A: NK šūnas nodrošina ātru atbildes reakciju uz vīrusu inficētām šūnām vai baktēriju šūnām. NK šūnas reaģē arī uz audzēju veidošanos.
J: Kad pēc inficēšanās notiek dabisko killeršūnu reakcija?
A: Dabisko killer šūnu reakcija notiek aptuveni 3 dienas pēc inficēšanās.
J: Ar ko dabiskās nāvējošās šūnas ir unikālas?
A: Dabiskās killeršūnas ir unikālas, jo tām piemīt spēja atpazīt saspringtas šūnas, ja nav antivielu un galvenā histokompatibilitātes kompleksa (MHC).
J: Kā dabisko killeršūnu unikālā spēja nodrošina ātrāku imūnsistēmas reakciju?
A: Dabisko killeršūnu unikālā spēja atpazīt stresa nomāktās šūnas bez antivielu un galvenā histokompatibilitātes kompleksa (MHC) ļauj daudz ātrāk reaģēt imūnsistēmai.
J: Kas tika novērots agrīnajos eksperimentos ar vēža pacientiem un dzīvniekiem?
A: Agrīnajos eksperimentos ar vēža pacientiem un dzīvniekiem pētnieki atklāja tā saukto "dabisko" reaktivitāti, kas nozīmē, ka noteikta šūnu populācija, šķiet, spēj nogalināt audzēja šūnas, nebūdama pret tām sensibilizēta.
J: Kad tika izteikts pieņēmums, ka pastāv atsevišķa šūnu līnija ar dabiskām nogalināšanas spējām?
A: Līdz 1973. gadam "dabiskā nogalināšanas" aktivitāte tika konstatēta dažādām sugām, un tika izteikts pieņēmums, ka pastāv atsevišķa šūnu līnija ar šādu spēju.
Meklēt