Defensīni: imūnsistēmas antimikrobiālie peptīdi — definīcija un funkcijas
Defensīni ir mazi katjonu proteīni, kas sastopami dzīvniekos un augos. Tie ir saimnieka aizsardzības peptīdi, kas nodrošina ātru un plaša spektra aizsardzību pret baktērijām, sēnītēm un daudziem vīrusiem. Defensīni ir nozīmīgi gan kā tieši mikrobus nogalinājoši faktori, gan kā imūnsistēmas modulātori, kas ietekmē iekaisuma procesus un šūnu mobilizāciju.
Klasifikācija un molekulārā struktūra
Defensīnu izmēri parasti ir 18–45 aminoskābes garumā un tajos ir bieži sešas līdz astoņas konservatīvas cisteīna atliekas, kas veido disulfīdu saišu tīklu. Šīs saišu kopas stabilizē specifisku trīsdimensionālu formu — parasti beta-lapojuma tipa formu dzīvnieku defensīniem. Imūnsistēmas kontekstā plaši pazīstamas trīs grupas: alfa-, beta- un retais theta-defensīni. Cilvēkiem pazīstami alfa- (piem., HNP1–4, Paneth šūnu HD5/6) un beta-defensīni (piem., hBD1–4). Theta-defensīni sastopami dažos citos primātos; cilvēkiem to ģenētiskie loci ir pseudogēni un parasti netiek izteikti.
Izpausmes vietas un galvenās funkcijas
Defensīni tiek ražoti un glabāti dažādās ķermeņa šūnu tipa lokācijās:
- granulu saturu neitrofilos (neitrofilu granulocīti) un makrofāgos, no kurām tie tiek atbrīvoti fagocitozes laikā;
- epitēlija šūnās — ādas, elpceļu, gremošanas trakta un uroģenitālā epitēlijā, kur tie veido pārklājumu pret iebrukumu;
- specifiskās zarnu šūnās (Paneth šūnas), kur tie regulē gremošanas trakta mikrobiomu.
Lielākā daļa defensīnu darbojas, saistoties ar mikrobu šūnu membrānu. Nonākuši tur, tie membrānā izdara mazus caurumiņus, kas ļauj izplūst dzīvībai svarīgiem joniem un barības vielām, kā rezultātā mikrobs iet bojā.
Darbības mehānisms — īsi un konkrēti
Galvenie darbības principi:
- elektrostatiska pievilkšanās: pozitīvi lādētie defensīni pievelkas pie negatīvi lādētām mikrobu membrānām;
- membrānas bojājumi: pēc saistīšanās tiek veidotas poras vai membrāna tiek destabilizēta (barrel-stave, toroidal pore vai “carpet” modeļi);
- iekššūnu mērķi: dažiem defensīniem ir arī intracelulāras aktivitātes — tie var inhibēt nukleīnskābju sintēzi vai traucēt citas svarīgas šūnu funkcijas;
- jūtīgums pret soļiem un proteāzēm: to aktivitāte var samazināties augstā sāls koncentrācijā vai tikt degradēta ar proteāzēm, kas ietekmē efektivitāti dažādos audiem.
Imūnmodulācijas loma un klīniskā nozīme
Papildus tiešajai antimicrobālajai iedarbībai defensīni:
- veicina imūnšūnu pārnēsāšanu — piesaista dendrītiskās šūnas, T šūnas un monocītus;
- modulē citokīnu un kemokīnu izteiksmi, tā ietekmējot iekaisuma atbildi;
- veicina brūču dzīšanu un epitēlija reģenerāciju;
- palīdz uzturēt mikrobu līdzsvaru uz gļotādām — ietekmē mikrobiomu sastāvu.
Kliniski nozīmīgas ir saistības ar slimībām: deficīts vai nepareiza regulācija var veicināt infekcijas, hroniskas iekaisīgas slimības (piem., iekaisīgas zarnu slimības) vai skābju/uzkrāšanās izmaiņas elpceļos (piem., cystic fibrosis saistītas problēmas). Piemēram, paaugstināta sāls koncentrācija elpceļu virsmas šķidrumā var mazināt defensīnu efektivitāti.
Terapeitiskās iespējas un izaicinājumi
Defensīnu struktūra un darbība padara tos par interesantu pamatu jaunu antiinfekciozu līdzekļu izstrādē. Potenciālās pieejas ietver:
- tiešu sintētisku peptīdu lietošanu lokāli (krēmi, aerosoli);
- peptidmīmētus vai strukturāli modificētus analogus ar uzlabotu stabilitāti un mazāku jūtību pret sāli/proteāzēm;
- ģenētiskās vai farmakoloģiskas stratēģijas, kas palielina endogēno defensīnu izteikšanos.
Tomēr ierobežojumi ir toksicitāte pret saimnieka šūnām pie augstākām koncentrācijām, zema peptīdu stabilitāte organismā un iespējamā mikrobu rezistence vai to adaptācija. Tāpēc attīstībā tiek pētītas dažādas modifikācijas un piegādes sistēmas.
Evolūcija un plašā izplatība
Defensīni ir evolūcijas gaitā saglabāti dažādās dzīves formās — tie atrodami dzīvniekos, augos un dažos sīkokos. Augu defensīni parasti atšķiras pēc secības un disulfīdu modeļa, taču pilda līdzīgas aizsardzības funkcijas pret patogēniem un herbivoriem.
Kopsavilkumā: defensīni ir daudzfunkcionāli, konservēti mazi peptīdi, kas nodrošina ātru, lokālu aizsardzību pret plaša spektra mikroorganismiem un tajā pat laikā iesaistās imūnregulācijā un audiem raksturīgā homeostāzē.
Cilvēka beta-defenzīna HBD-2 monomēru un dimēru struktūras
Saistītās lapas
Jautājumi un atbildes
J: Kas ir defensīna?
A: Defensīns ir neliels katjonu proteīns, kas sastopams dzīvniekiem un augiem un kalpo kā saimnieka aizsardzības peptīds.
J: Ar kādiem patogēniem cīnās defensīni?
A: Defensīni darbojas pret baktērijām, sēnītēm un daudziem vīrusiem.
J: Cik daudz aminoskābju parasti ir defensīniem?
A: Defensīniem ir 18-45 aminoskābes.
J: Kāds ir cisteīna atlieku mērķis defensīnos?
A: Defensīnos ir sešas līdz astoņas konservatīvas cisteīna atliekas.
J: Kāda veida imūnsistēmas šūnas satur defensīnus?
A: Neitrofilu granulocīti un gandrīz visas epitēlija šūnas satur defenzīnus, kas palīdz nogalināt fagocitētās baktērijas.
J: Kā defensīni nogalina baktērijas?
A.: Lielākā daļa defenzīnu darbojas, saistoties ar baktēriju šūnu membrānu un radot membrānā sīkus caurumiņus, kas izraisa svarīgu jonu un barības vielu noplūdi.
Vai tikai dzīvnieku šūnās ir defensīni?
A: Nē, gan dzīvnieku, gan augu šūnas satur defensīnus.
