DNS metilēšana — definīcija: gēnu nomākšana un epiģenētika
Uzziniet, kas ir DNS metilēšana, kā tā regulē gēnu nomākšanu, epiģenētiku un ietekmē attīstību, slimības un šūnu mantojumu.
DNS metilēšana ir galvenais veids, kā dzīves laikā, īpaši agrīnās attīstības laikā, tiek regulēta gēnu aktivitāte.
Tas ir process, kurā DNS tiek pievienotas metilgrupas. Tas nomāc gēnu transkripciju. Divus no četriem DNS nukleotīdiem - citozīnu un adenīnu - var metilēt. Tā kā adenīna metilēšana attiecas tikai uz prokariotiem, visu eikariotu transkripciju regulē citozīna nomākšana.
Gēnu nomākšana ir epiģenētikas - pētījuma par izmaiņām gēnu aktivitātē, ko neizraisa izmaiņas DNS secībā - pamatā. Tā ir gēnu ekspresijas izpēte, proti, veids, kā gēni izraisa fenotipisko iedarbību.
Metilēšanas izraisītās gēnu aktivitātes izmaiņas var saglabāties visu atlikušo šūnas mūžu un daudzās šūnu paaudzēs šūnu dalīšanās procesā. Tomēr organisma pamatā esošā DNS secība nemainās. Tā vietā ar mantojumu nesaistīti faktori izraisa atšķirīgu organisma gēnu uzvedību (izpausmi).
Kā darbojas DNS metilēšana
DNS metilēšanā parasti tiek pievienota metilgrupa (-CH3) citosīna molekulai, veidojot 5-metilcitozīnu. Metilēšana biežāk notiek piesaistot citozīnu, kas seko guanīnam — tā sauktajā CpG dinukleotīdā. Reģioni ar augstu CpG blīvumu, īpaši ģenēmu promotora tuvumā (t.s. CpG salas), ir svarīgi gēnu regulācijā: metilācija šajos reģionos parasti saista vai bloķē transkripcijas uzsākšanu, nomācot attiecīgā gēna ekspresiju.
Galvenie enzīmi un proteīni
- DNS metiltransferāzes (DNMT) — enzīmi, kas pievieno metilgrupas. Biežāk minētie ir DNMT1 (ilglaicīgas metilācijas uzturēšanai pēc šūnu dalīšanās) un DNMT3A/B (de novo metilēšana jaunās vietās).
- TET ģimene — enzīmi, kas iesaistīti 5-metilcitozīna oksidācijā un veicina aktīvu demetilāciju.
- Metilūpūšanas saistošie proteīni (piem., MeCP2) atpazīst metilētas vietas un piesaista hromatīna remodelēšanas kompleksus, kas padara DNS mazāk pieejamu transkripcijai.
Metilēšanas sekas hromatīna un ekspresijas līmenī
Metilēta DNS tieši traucē transkripcijas faktoru saistīšanos vai veicina nomācošu proteīnu piesaisti. Tas bieži noved pie histonu modificēšanas, hromatīna kompaktēšanās un samazinātas gēnu ekspresijas. Tādā veidā metilēšana darbojas kopā ar citām epiģenētiskām zīmēm, lai stabilizētu šūnas identitāti (piem., nervu šūnas, aknu šūnas).
Loma attīstībā, ieslēgšanā un slimībās
- Attīstība: metilēšana ir būtiska embrionālajā attīstībā, šūnu diferenciācijā un imprints (ģenētiskā iespaidu) īstenošanā.
- X hromosomas inaktivācija: sievietēm viena X hromosoma tiek ilgstoši nomākta ar plašas metilēšanas starpniecību.
- Slimības: anomāla metilācija saistīta ar vēzi — gan ģenomu hipermetilācija promotora rajonos (nomāc tumoru slāpētājus), gan globāla hipometilācija (genomu nestabilitāte). Tāpat metilācijas izmaiņas saistītas ar neuroloģiskiem traucējumiem, imūndeficītiem un novecošanos.
Pārmantojamība un reversibilitāte
Metilācijas zīmes var tikt uzturētas šūnu dalīšanās laikā (epigenētiskā mantojība), taču tās nav mainīgā DNS secība — tās ir potenciāli reversējamās. Demetilācija var notikt pasīvi (bez metilēšanas uzturēšanas) vai aktīvi ar TET enzīmu starpniecību. Vides faktori — uzturs, toksīni, stress, smēķēšana — var ietekmēt metilācijas modeļus, un dažkārt šīs izmaiņas var pavadīt organisma uzvedību vai slimību risku.
Kā metilēšanu mēra un kliniskā nozīme
Laboratorijā metilāciju nosaka, piemēram, ar bisulfīta jūtīgu sekvencēšanu, metilācijas mikroshēmām, MeDIP un cita veida testiem. Kļūst arvien pazīstamāki epiģenētiski marķieri, kurus izmanto slimību diagnostikā un prognostikā. Turklāt ir attīstītas zāles, kas maina metilācijas stāvokli (piem., DNA metilācijas inhibitoru grupas preparāti hematoonkoloģijā), kas parāda, ka epiģenētiskā regulēšana ir terapeitiski nozīmīga.
Kopsavilkums
DNS metilēšana ir centrāls epiģenētisks mehānisms, kas regulē gēnu ekspresiju bez DNS secības izmaiņām. Tā iesaistās attīstībā, šūnu diferenciācijā, ģenētiskajā imprintingā un slimību patofizioloģijā. Metilācijas zīmes var būt stabilas, bet tās arī spēj mainīties — gan dabiski, gan ārējo faktoru ietekmē — un tās mēra ar mūsdienu molekulārās bioloģijas metodēm. Šo mehānismu saprašana palīdz izprast, kā no vienas un tās pašas DNS secības var rasties dažādi fenotipi un slimību riski.
Ilustrācija DNS molekulai, kas ir metilēta pie diviem centrālajiem citozīniem. DNS metilēšanai ir svarīga loma epigenētiskajā gēnu regulācijā attīstībā un slimībās.
Jautājumi un atbildes
J: Kas ir DNS metilēšana?
A: DNS metilēšana ir metilgrupu pievienošanas process DNS, lai nomāktu gēnu transkripciju un pielāgotu gēnu aktivitāti dzīves laikā, jo īpaši agrīnās attīstības laikā.
J: Kurus nukleotīdus DNS var metilēt?
A: Citozīnu un adenīnu var metilēt, bet adenīna metilēšana attiecas tikai uz prokariotiem, tāpēc visu eikariotu transkripcija tiek regulēta, nomācot citozīna metilēšanu.
J: Kas ir epiģenētika?
A: Epigenētika ir pētījums par izmaiņām gēnu aktivitātē, ko neizraisa izmaiņas DNS sekvencē, bet gan ar DNS metilēšanu saistīti faktori, kas nav iedzimti un kas nomāc gēnu transkripciju.
J: Kas ir epigenētikas pamatā?
A: Epiģenētikas pamatā ir gēnu apspiešana ar DNS metilācijas palīdzību, lai regulētu gēnu transkripciju un mainītu gēnu aktivitāti dzīves laikā, jo īpaši agrīnās attīstības laikā.
J: Kas ir gēnu ekspresijas pētījums?
A: Gēnu ekspresijas pētniecība ir pētniecība par to, kā gēni rada fenotipisku efektu, ko regulē, apspiežot gēnu transkripciju ar DNS metilēšanu.
J: Cik ilgi var turpināties metilēšanas izraisītās izmaiņas gēnu aktivitātē?
A: Metilēšanas izraisītās izmaiņas gēnu aktivitātē var saglabāties visu atlikušo šūnas mūžu un daudzās šūnu paaudzēs šūnu dalīšanās procesā.
J: Vai DNS metilēšana maina organisma pamatā esošo DNS secību?
A: Nē, DNS metilēšana nemaina organisma DNS sekvenci, bet, nomācot gēnu transkripciju, liek organisma gēniem uzvesties (izpausties) citādi.
Meklēt