Epigenētika — definīcija, gēnu ekspresijas mehānismi un piemēri
Epigenētika: uzzini, kā DNS metilēšana un citi mehānismi regulē gēnu ekspresiju, ietekmē fenotipu un pārmantojas pa šūnu paaudzēm — definīcija un piemēri.
Epigenētika ir pētījums par izmaiņām gēnu aktivitātē, ko neizraisa izmaiņas DNS secībā. Tā ir gēnu ekspresijas izpēte, proti, veids, kā gēni izraisa fenotipisko iedarbību. Epigenētiskie mehānismi nosaka, kuri gēni konkrētā šūnā un konkrētā laikā ir “ieslēgti” vai “izslēgti”, un tādējādi ietekmē šūnas funkcijas, audu attīstību un organismu fenotipu kopumā.
Šīs izmaiņas gēnu aktivitātē var saglabāties visu atlikušo šūnas mūžu, un tās var saglabāties arī daudzās šūnu paaudzēs, veicot šūnu dalīšanos. Tomēr organisma pamatā esošā DNS secība nemainās. Tā vietā ar mantojumu nesaistīti faktori izraisa atšķirīgu organisma gēnu uzvedību (izpausmi). Epigenētika darbojas ar īpašiem mehānismiem, piemēram, DNS metilēšanu, histonu modificēšanu un hromatīna pārkārtošanos, kas maina piekļuvi gēniem un to transkripcijas aktivitāti.
Epigenētiskie faktori var saglabāties arī pieaugušo vecumā. Daži epigenētiskie marķieri ir stabilāki, bet daudzi ir arī daļēji vai pilnībā maināmi atkarībā no vides, uztura, stresu ietekmes un dzīvesveida. Šo īpašību dēļ epigenētika ir saistoša gan medicīniskām diagnostikas iespējām, gan terapijas pētījumiem.
Galvenie epigenētiskie mehānismi
- DNS metilēšana — metilgrupu pievienošana citosīna bāzēm (parasti CpG vietās) var pazemināt gēna ekspresiju. Tā ir viens no vislabāk izpētītajiem un visstabilākajiem epigenētiskajiem marķieriem; DNS metilēšana bieži tiek pētīta saistībā ar attīstību un slimībām.
- Histonu modificēšana — histonu proteīnu ķīmiskas modifikācijas (piem., acetilēšana, metilēšana, fosforilēšana) maina hromatīna struktūru un ietekmē, cik viegli transkripcijas aparāts piekļūst gēniem.
- Hromatīna strukturālā pārkārtošana — proteīnu kompleksi pārbūvē hromatīna konformāciju, veidojot atvērta (aktīva) vai noslēgta (neaktīva) genomiskā reģiona stāvokli.
- Nekodējošie RNS — miRNS, lncRNS un citi nekodējošie RNS regulatori var modulēt gēnu ekspresiju, ietekmējot mRNS stabilitāti vai translāciju un mijiedarbojoties ar hromatīnu un proteīniem.
Piemēri un bioloģiskā nozīme
- Šūnu diferenciācija: epigenētiskie marķieri nosaka embrionālo cilmes šūnu attīstību par specifiskām šūnu līnijām (piem., nervu, muskuļu, asins šūnas), jo dažādi gēni tiek pastāvīgi aktivizēti vai noslēgti.
- X hromosomas inaktivācija un imprintings: tiem ir epigenētiska daba — mazina vai pilnībā izslēdz noteiktu aleļu ekspresiju atkarībā no dzimuma vai vecāku izcelsmes.
- Slimības — īpaši vēzis: vēža šūnās bieži novēro gēnu promotoru hipermetilēšanos (piem., tumoru supresoru inaktivācija) vai globālu hipometilēšanos, kā arī izmainītas histonu modifikācijas, kas veicina ļaundabīgu transformāciju.
- Vides ietekme: uzturs, toksīni, infekcijas un stress var mainīt epigenētiskos marķierus — šo izmaiņu efekti var izpausties kā īstermiņa fizioloģiskas izmaiņas vai ilgtermiņa veselības sekas.
- Transģeneracionāla iedarbība: ir pierādījumi, ka dažas epigenētiskas izmaiņas var pārnēsāties uz nākamajām paaudzēm, tomēr šis fenomens ir selektīvs un daļēji pretrunīgs — tas tiek intensīvi pētīts.
Pētīšanas metodes un biomarķieri
Epigenētikas pētījumos izmanto dažādas metodes, lai noteiktu DNS metilāciju, histonu modifikācijas un hromatīna pieejamību. Starp plaši izplatītām metodēm ir bisulfīta secvenēšana (methyl-seq), methylation arrays, ChIP-seq (histonu modifikāciju vai transkripcijas faktoru saistošanos noteikšanai), ATAC-seq (hromatīna piekļuves noteikšanai) un vienšūnu (single-cell) epigenomikas pieejas. Epigenētiskie marķieri var kalpot par diagnostikas vai prognozes biomarķieriem, piemēram, vēža agrīnai atklāšanai vai slimību stratifikācijai.
Terapija un praktiskais pielietojums
Saistībā ar epigenētiskajām izmaiņām tiek izstrādātas ārstēšanas stratēģijas:
- Epigenētiskie medikamenti: inhibitors DNMT (piem., 5-azacitidīns, dekitabīns) vai HDAC inhibitori (piem., vorinostats) var atjaunot normālu gēnu ekspresiju noteiktos vēža veidos un citās slimībās.
- Personalizēta medicīna: epigenētiskās profilēšanas rezultāti var palīdzēt izvēlēties terapiju vai paredzēt ārstēšanas rezultātus.
- Profilakse: izmaiņas dzīvesveidā, uztura uzlabojumi un vides faktoru samazināšana var ietekmēt epigenētiskos riskus un veselības iznākumu.
Secinājums
Epigenētika skaidro, kā identiska DNS secība var dot dažādus funkcionālos rezultātus atkarībā no regulācijas līmeņiem, kas neietver DNS bāzu izmaiņas. Tā savieno ģenētiku ar vidi un attīstību, piedāvājot gan izpratni par sarežģītiem bioloģiskiem procesiem, gan iespējas jauniem diagnostikas un ārstēšanas risinājumiem.
Definīcijas
Vispārīgā definīcija ir "pētījumi par... gēnu aktivitāti sarežģītu organismu attīstības laikā". Tādējādi epigenēzi var izmantot, lai aprakstītu jebko citu, kas nav DNS secība un kas ietekmē organisma attīstību.
Stingrāka vai šaurāka definīcija ir "pētījums par mitotiķu un/vai meiotiķu pārmantotām izmaiņām gēnu funkcijās, kuras nevar izskaidrot ar izmaiņām DNS secībā".
Termins "epiģenētika" tiek lietots, lai aprakstītu procesus, kas nav pārmantojami. Piemērs ir histonu modifikācija. Tāpēc dažās definīcijās netiek prasīta iedzimtība. Adrians Bērds (Adrian Bird) definēja epigenētiku kā "hromosomu reģionu strukturālu pielāgošanu, lai reģistrētu, signalizētu vai saglabātu izmainītus aktivitātes stāvokļus". Šī definīcija ietver DNS labošanas vai šūnu dalīšanās fāzes un stabilas izmaiņas dažādās šūnu paaudzēs. Tā izslēdz citas, piemēram, prionus, ja vien tie neietekmē hromosomu funkcijas.
NIH Epigenomikas ceļveža projektā tiek izmantota šāda definīcija: "Šajā programmā epiģenētika attiecas gan uz iedzimtām izmaiņām gēnu aktivitātē un ekspresijā (šūnu vai indivīdu pēcnācējos), gan arī uz stabilām, ilgtermiņa izmaiņām šūnas transkripcijas potenciālā".
2008. gadā Cold Spring Harbor sanāksmē vienprātīgi tika definēta epiģenētiskā pazīme - "stabili pārmantojams fenotips, ko izraisa izmaiņas hromosomā bez izmaiņām DNS secībā".
Uzticams un lasāms ir laikraksta The Guardian ziņojums.
Piemēri
Labākais piemērs eikariontu epigenētiskajām izmaiņām ir šūnu diferenciācijas process. Morfoģenēzes laikā vispārinātas cilmes šūnas kļūst par embrija šūnu līnijām, kas savukārt kļūst par pilnībā diferencētām šūnām. Citiem vārdiem sakot, viena apaugļotas olšūnas šūna - zigota - dalās un pārveidojas visos daudzajos šūnu tipos: neironos, muskuļu šūnās, epitēlijā, asinsvados utt.
Embrijam attīstoties, daži gēni ieslēdzas, bet citi tiek izslēgti vai ierobežoti. Šo procesu sauc par gēnu regulāciju. Šūnas kodolā ir daudz molekulu, kas regulē gēnu darbību.
DNS un histoni veido tā saukto hromatīnu. Hromatīna epiģenētiskās modifikācijas tiek kopētas šūnu dalīšanās laikā. Tādējādi veidojas šūnu rinda, kas visas ir līdzīgas. To sauc par audiem.
Meioze atceļ epiģenētiskās izmaiņas un atjauno genoma sākotnējo stāvokli, tāpēc šis process turpinās katrā jaunā paaudzē. Šim noteikumam ir daži izņēmumi, bet neviens no šiem izņēmumiem nav saistīts ar DNS bāzes pāru sekvenču izmaiņām.
Šis process atšķiras no DNS mutācijām. Ģenētiskās mutācijas maina DNS primāro secību, un mutācijas var notikt jebkurā šūnā. Tomēr tikai tās mutācijas šūnās, kas iesaistītas vairošanās procesā, var ietekmēt pēcnācējus.
Jautājumi un atbildes
J: Kas ir epiģenētika?
A: Epigenētika ir pētījums par izmaiņām gēnu aktivitātē, ko neizraisa izmaiņas DNS secībā. Tā ir gēnu ekspresijas pētniecība jeb kā gēni rada fenotipisku ietekmi.
J: Cik ilgi epigenētiskās izmaiņas saglabājas?
A: Epigenētiskās izmaiņas var saglabāties visu atlikušo šūnas mūžu, un tās var saglabāties pat daudzās šūnu paaudzēs šūnu dalīšanās procesā.
Vai epigenētikā notiek izmaiņas pamatā esošajā DNS secībā?
A: Nē, epigenētikā netiek mainīta organisma DNS pamatsekvence. Tā vietā ar mantojumu nesaistīti faktori izraisa atšķirīgu gēnu uzvedību, nemainot to ģenētisko struktūru.
J: Kādus mehānismus epigenētika izmanto, lai darbotos?
A: Epigenētika darbojas, izmantojot tādus mehānismus kā DNS metilēšana.
J: Vai epigenētiskie faktori turpinās arī pieaugušā vecumā?
A: Jā, epigenētiskie faktori var saglabāties arī pieaugušo vecumā.
J: Kā epigenētikas ietekmē gēni izpaužas atšķirīgi? A.: Gēni izpaužas atšķirīgi, pateicoties ar mantojumu nesaistītiem faktoriem, kas izraisa atšķirīgu uzvedību, nemainot to ģenētisko uzbūvi.
Vai katram organismam ir savs unikāls epigenētisko procesu kopums?
Jā, katram organismam ir savs unikāls epigenētisko procesu kopums, kas nosaka, kā tā gēni izpaudīsies laika gaitā un paaudžu paaudzēs.
Meklēt