Toll līdzīgie receptori (TLR) ir olbaltumvielas, kas darbojas iedzimtajā imūnsistēmā un gremošanas sistēmā. Tie ir membrānu aptveroši, t. i., tie sasniedz šūnas ārpusi līdz tās iekšienei. Struktūriski TLR parasti sastāv no ārējās daļas ar daudzām leicīna bagātām atkārtojuma rindām (LRR), kas atbild par ligandu atpazīšanu, un intracelulāra domēna (TIR), kas iesaistās signālu pārvadīšanā. Daži TLR atrodas uz plazmas membrānas, bet citi—endosomu membrānās; šo lokalizāciju nosaka to atpazīstamie ligandi un funkcijas.
TLR atpazīst molekulas, kas nāk no mikrobiem. Kad mikrobi nokļūst cauri tādām fiziskām barjerām kā āda vai zarnu trakta gļotāda, TLR tos atpazīst. TLR izraisa imūnšūnu atbildes reakciju. Atpazītie ligandi var būt:
- bakteriālas komponentes: piemēram, lipopolisaharīds (LPS), lipoproteīni un peptidoglikāns;
- vīrusu komponentes: dubultstrāvas RNS (dsRNA), vīrusu vienas virsmas RNS vai specifiski nukleīnskābju motivi;
- baktēriju un vīrusu DNS/RNS motīvi: piemēram, nepiesātinātas CpG motīvu secības;
- citas molekulas: flagelīna fragmenti un šūnu boju procesa produkti.
TLR signalizācija izraisa to gēnu indukciju vai nomākšanu, kas organizē iekaisuma reakciju. Kopumā TLR signalizācija aktivizē tūkstošiem gēnu, un TLR ir viens no svarīgākajiem gēnu modulācijas līdzekļiem. Galvenie signālizācijas ceļi ietver MyD88 atkarīgo ceļu, kas bieži noved pie NF-κB aktivācijas un proiekaisuma citokīnu izdalīšanās, un TRIF atkarīgo ceļu, kas var aktivizēt interferona regulējošos faktorus (IRF) un antivielas pretvīrusu reakcijas. Šie ceļi regulē citokīnu, ķīmokīnu un šoferproteīnu ekspresiju, kā arī šūnu virzienu imūnreakcijās.
Ir pierādīts, ka Toll līdzīgie receptori ir arī svarīga saikne starp iedzimto un adaptīvo imunitāti, jo tie atrodas dendrītšūnās. TLR aktivētas dendrītšūnas paaugstina MHC molekulu un ko-stimulatoro molekulu ekspresiju, izdala citokīnus, kas nosaka T limfocītu diferenciāciju (piem., Th1 vs Th2) un tādējādi virza adaptīvo atbildi. TLR darbība ir būtiska vakcīnu adjuvantu efektam — tie pastiprina imunitātes atbildi uz antigēniem.
TLR varianti un izplatība
Cilvēkiem pazīstami vairāki TLR apakštipi (piem., TLR1–TLR10), katrs ar atšķirīgu ligandu specifiskumu un audiem/noliktavām raksturīgu ekspresiju. TLR ir izplatīti ne tikai imūnšūnās (makrofāgos, neitrofilos, dendrītšūnās), bet arī epitēlijšūnās, endoteliālajās šūnās un dažkārt nervu sistēmā. To izteikšana var mainīties infekcijas, iekaisuma vai hronisku slimību apstākļos.
Funkcionālās nozīmes un klīniskā attieksme
TLR darbība ir divtik svarīga — tā palīdz ātri atpazīt patogēnus un aktivizēt efektīvu aizsardzību, bet pārmērīga vai nepareiza aktivācija var veicināt hronisku iekaisumu, autoimunitāti vai pat endotoksisku šoku. Piemēram, pārmērīga TLR stimulācija var izraisīt pārspīlētu proiekaisuma citokīnu izdalīšanos. Tāpēc TLR ceļi ir izpētes objekts farmakoloģiskai iejaukšanai:
- TLR agonisti tiek pētīti kā vakcīnu adjuvanti un pretvīrusu terapijas atbalsts;
- TLR antagonisti vai signāla bloku medikamenti tiek izstrādāti, lai mazinātu hronisku iekaisumu, reimatoloģiskas slimības un septisku kairinājumu;
- TLR profili var kalpot kā diagnostikas vai prognostiski marķieri dažādām slimībām.
Sadarbība ar mikrobiomu un imūntoleranci
Gremošanas trakts īpaši izmanto TLR, lai uzturētu līdzsvaru starp aizsardzību pret patogēniem un toleranci pret normālo mikrobiomu. TLR signalizācija var veicināt barjeras funkciju, stimulēt sekretoro IgA ražošanu un regulēt vietējo iekaisuma līmeni. Disbalanss TLR signālos var būt saistīts ar zarnu iekaisuma slimībām, pārtikas alerģijām un citām imunoloģiskām traucējumiem.
Kopsavilkums
Toll līdzīgie receptori ir centrāla iedzimtās imunitātes daļa: tie atpazīst mikrobu komponentes, aktivizē plašas gēnu ekspresijas programmas, sasaista iedzimto un adaptīvo imunitāti un palīdz uzturēt homeostāzi barjeru audos, tostarp gremošanas traktā. To pareiza darbība ir būtiska gan aizsardzībai pret infekcijām, gan iekaisuma un autoimunitātes kontrolei, un tie ir nozīmīgs mērķis medicīniskajās terapijās un vakcīnu izstrādē.
