Toll līdzīgie receptori (TLR): atpazīšana un loma imūnajā atbildē
Toll līdzīgie receptori (TLR) ir olbaltumvielas, kas darbojas iedzimtajā imūnsistēmā un gremošanas sistēmā. Tie ir membrānu aptveroši, t. i., tie sasniedz šūnas ārpusi līdz tās iekšienei. Struktūriski TLR parasti sastāv no ārējās daļas ar daudzām leicīna bagātām atkārtojuma rindām (LRR), kas atbild par ligandu atpazīšanu, un intracelulāra domēna (TIR), kas iesaistās signālu pārvadīšanā. Daži TLR atrodas uz plazmas membrānas, bet citi—endosomu membrānās; šo lokalizāciju nosaka to atpazīstamie ligandi un funkcijas.
TLR atpazīst molekulas, kas nāk no mikrobiem. Kad mikrobi nokļūst cauri tādām fiziskām barjerām kā āda vai zarnu trakta gļotāda, TLR tos atpazīst. TLR izraisa imūnšūnu atbildes reakciju. Atpazītie ligandi var būt:
- bakteriālas komponentes: piemēram, lipopolisaharīds (LPS), lipoproteīni un peptidoglikāns;
- vīrusu komponentes: dubultstrāvas RNS (dsRNA), vīrusu vienas virsmas RNS vai specifiski nukleīnskābju motivi;
- baktēriju un vīrusu DNS/RNS motīvi: piemēram, nepiesātinātas CpG motīvu secības;
- citas molekulas: flagelīna fragmenti un šūnu boju procesa produkti.
TLR signalizācija izraisa to gēnu indukciju vai nomākšanu, kas organizē iekaisuma reakciju. Kopumā TLR signalizācija aktivizē tūkstošiem gēnu, un TLR ir viens no svarīgākajiem gēnu modulācijas līdzekļiem. Galvenie signālizācijas ceļi ietver MyD88 atkarīgo ceļu, kas bieži noved pie NF-κB aktivācijas un proiekaisuma citokīnu izdalīšanās, un TRIF atkarīgo ceļu, kas var aktivizēt interferona regulējošos faktorus (IRF) un antivielas pretvīrusu reakcijas. Šie ceļi regulē citokīnu, ķīmokīnu un šoferproteīnu ekspresiju, kā arī šūnu virzienu imūnreakcijās.
Ir pierādīts, ka Toll līdzīgie receptori ir arī svarīga saikne starp iedzimto un adaptīvo imunitāti, jo tie atrodas dendrītšūnās. TLR aktivētas dendrītšūnas paaugstina MHC molekulu un ko-stimulatoro molekulu ekspresiju, izdala citokīnus, kas nosaka T limfocītu diferenciāciju (piem., Th1 vs Th2) un tādējādi virza adaptīvo atbildi. TLR darbība ir būtiska vakcīnu adjuvantu efektam — tie pastiprina imunitātes atbildi uz antigēniem.
TLR varianti un izplatība
Cilvēkiem pazīstami vairāki TLR apakštipi (piem., TLR1–TLR10), katrs ar atšķirīgu ligandu specifiskumu un audiem/noliktavām raksturīgu ekspresiju. TLR ir izplatīti ne tikai imūnšūnās (makrofāgos, neitrofilos, dendrītšūnās), bet arī epitēlijšūnās, endoteliālajās šūnās un dažkārt nervu sistēmā. To izteikšana var mainīties infekcijas, iekaisuma vai hronisku slimību apstākļos.
Funkcionālās nozīmes un klīniskā attieksme
TLR darbība ir divtik svarīga — tā palīdz ātri atpazīt patogēnus un aktivizēt efektīvu aizsardzību, bet pārmērīga vai nepareiza aktivācija var veicināt hronisku iekaisumu, autoimunitāti vai pat endotoksisku šoku. Piemēram, pārmērīga TLR stimulācija var izraisīt pārspīlētu proiekaisuma citokīnu izdalīšanos. Tāpēc TLR ceļi ir izpētes objekts farmakoloģiskai iejaukšanai:
- TLR agonisti tiek pētīti kā vakcīnu adjuvanti un pretvīrusu terapijas atbalsts;
- TLR antagonisti vai signāla bloku medikamenti tiek izstrādāti, lai mazinātu hronisku iekaisumu, reimatoloģiskas slimības un septisku kairinājumu;
- TLR profili var kalpot kā diagnostikas vai prognostiski marķieri dažādām slimībām.
Sadarbība ar mikrobiomu un imūntoleranci
Gremošanas trakts īpaši izmanto TLR, lai uzturētu līdzsvaru starp aizsardzību pret patogēniem un toleranci pret normālo mikrobiomu. TLR signalizācija var veicināt barjeras funkciju, stimulēt sekretoro IgA ražošanu un regulēt vietējo iekaisuma līmeni. Disbalanss TLR signālos var būt saistīts ar zarnu iekaisuma slimībām, pārtikas alerģijām un citām imunoloģiskām traucējumiem.
Kopsavilkums
Toll līdzīgie receptori ir centrāla iedzimtās imunitātes daļa: tie atpazīst mikrobu komponentes, aktivizē plašas gēnu ekspresijas programmas, sasaista iedzimto un adaptīvo imunitāti un palīdz uzturēt homeostāzi barjeru audos, tostarp gremošanas traktā. To pareiza darbība ir būtiska gan aizsardzībai pret infekcijām, gan iekaisuma un autoimunitātes kontrolei, un tie ir nozīmīgs mērķis medicīniskajās terapijās un vakcīnu izstrādē.
Toll līdzīgo receptoru izliektais leicīniem bagāto atkārtojumu reģions, ko šeit pārstāv TLR3.
Paplašinātā ģimene
Lielākajai daļai zīdītāju sugu ir desmit līdz piecpadsmit Toll līdzīgu receptoru veidi. Cilvēkiem un pelēm ir identificēti trīspadsmit TLR (TLR1 līdz TLR13), un līdzīgi ir konstatēti arī citām zīdītāju sugām. TLR nav identiski visiem zīdītājiem. Piemēram, gēns, kas kodē tādu proteīnu kā TLR10 cilvēkam, ir arī pelēm, bet šķiet, ka to savulaik ir bojājis retrovīruss. No otras puses, peles ekspresē TLR 11, 12 un 13, no kuriem neviens nav sastopams cilvēkiem. Citi zīdītāji var ekspresēt TLR, kas nav sastopami cilvēkiem. Sugām, kas nav zīdītāji, TLR var būt atšķirīgi no zīdītāju TLR.
Vēsture
To nosaukums cēlies no to līdzības ar olbaltumvielu, ko kodē Toll gēns, kuru 1985. gadā Kristiāna Nīsleina-Volharda (Christiane Nüsslein-Volhard) identificēja Drosophila. Attiecīgais gēns, kad tas ir mutējis, padara Drosophila mušas neparastas. Pētnieki bija tik pārsteigti, ka spontāni kliedza vācu valodā: "Das ist ja toll!", kas tulkojumā nozīmē "Tas ir lieliski!".
Toll līdzīgie receptori tagad tiek pieskaitīti pie galvenajām molekulām, kas brīdina imūnsistēmu par mikrobu infekciju klātbūtni. Jules A. Hoffmann un viņa kolēģi 1996. gadā atklāja, ka Toll ir būtiska nozīme mušas imunitātē pret sēnīšu infekciju. Tas darbojās, aktivizējot antimikrobiālo peptīdu sintēzi. Augu homologus atklāja 1995. gadā (rīsu XA21) un 2000. gadā (Arabidopsis FLS2).
TLR 4 kā lipopolisaharīda (LPS) sensora funkciju atklāja Brūss A. Beutlers (Bruce A. Beutler) un kolēģi. Šie darbinieki pierādīja, ka pelēm, kuras nespēja reaģēt uz LPS, bija mutācijas, kas likvidēja TLR4 funkciju. Tādējādi TLR4 tika identificēts kā viens no galvenajiem LPS receptora komponentiem.
Jautājumi un atbildes
J: Kas ir Toll līdzīgie receptori (TLR)?
A: Toll līdzīgie receptori (TLR) ir olbaltumvielas, kas darbojas iedzimtajā imūnsistēmā un gremošanas sistēmā.
Q: Kāda ir TLR struktūra?
A: TLR ir membrānā izkliedētas olbaltumvielas, kas no šūnas ārpuses sasniedz tās iekšpusi.
J: Kādas molekulas TLR atpazīst?
A: TLR atpazīst molekulas, kas nāk no mikrobiem.
J: Kas notiek, kad mikrobi nokļūst cauri tādām fiziskām barjerām kā āda vai zarnu trakta gļotāda?
A: Kad mikrobi nokļūst cauri fiziskām barjerām, piemēram, ādai vai zarnu trakta gļotādai, tos atpazīst TLR, un TLR izraisa imūnšūnu reakciju.
J: Kāda ir TLR signalizācijas loma?
A: TLR signalizācija izraisa to gēnu indukciju vai nomākšanu, kas organizē iekaisuma reakciju, un TLR signalizācija aktivizē tūkstošiem gēnu.
J: Kā Toll līdzīgie receptori ir svarīgi gēnu modulācijai?
A: TLR ir viens no svarīgākajiem gēnu modulācijas līdzekļiem.
J: Kāda ir Toll līdzīgo receptoru loma adaptīvajā imunitātē?
A: Ir pierādīts, ka Toll līdzīgie receptori ir svarīga saikne starp iedzimto un adaptīvo imunitāti, jo tie atrodas dendrītšūnās.
