Telomerāze: enzīms, kas atjauno telomēras, ietekmē novecošanos un vēzi

Uzzini, kā telomerāze atjauno telomēras, ietekmē novecošanos un vēža attīstību — atklājumi, molekulārie mehānismi un terapeitiskās iespējas.

Telomerāze ir RNS proteīns, kas ir enzīms. Tā pievieno DNS virknes atkārtojumus ("TTAGGGG" visiem mugurkaulniekiem) DNS virknes galos telomēru apgabalos.

Telomēras ir vienreizlietojami buferi, kas bloķē eikariotu hromosomu galus. Tās ir atkārtotu nukleotīdu apgabals, kas satur nekodētu DNS. Telomēri tiek iznīcināti šūnu dalīšanās laikā, un tos no jauna veido enzīms telomerāze.

Telomēru funkcija ir novērst svarīgu DNS zudumu no hromosomu galiem. Katru reizi, kad hromosoma tiek kopēta, tiek zaudēti 100-200 bezjēdzīgi nukleotīdi, kas nenodara kaitējumu organisma DNS. Tāpēc telomeras pēc katra replikācijas cikla saīsinās, un pēc tam telomerāze atjauno to pareizo garumu. Telomerāzes nes savu RNS molekulu, kas tiek izmantota kā veidne telomēru pagarināšanai.

Padomju biologs Aleksejs Olovņikovs 1973. gadā pirmo reizi paredzēja, ka pastāv kompensējošs mehānisms ("fiksētājs") telomēru saīsināšanās gadījumā. Viņš arī izvirzīja telomēru hipotēzi par novecošanu un telomēru saistību ar vēzi.

Telomerāzi 1984. gadā atklāja Kerola Greidere un Elizabete Blekbērna (Carol Greider and Elizabeth Blackburn) ciliātos Tetrahymena. Greidere un Blekberna kopā ar Džeku Šostaku par šo atklājumu 2009. gadā saņēma Nobela prēmiju fizioloģijā vai medicīnā.

Kā darbojas telomerāze

Telomerāze ir ribonukleoproteīns — tas satur gan proteīna komponenti (galvenais katalītiskais subvienība bieži saukta par TERT jeb telomerāzes reversās transkriptāzes), gan regulējošo RNS komponenti, kas sniedz veidni telomēru atkārtojumu pievienošanai. Enzīms pievieno atkārtotus nukleotīdu motīvus hromosomu galos, kompensējot replikācijas laikā radušos zaudējumus. Lai gan sākotnējā atkārtojuma forma tekstā ir norādīta kā "TTAGGGG", parasti mugurkaulniekiem atkārtotais motifs aprakstīts kā TTAGGG.

Telomerāzes loma šūnu dzīvē un novecošanā

• Somatiskās šūnas: lielākajā daļā diferenciēto (parastu) ķermeņa šūnu telomerāzes aktivitāte ir zema vai nav vispār, tādēļ telomēru saīsināšanās ar laiku noved pie replikatīvās senescences (pārstāj dalīties) vai apoptozes.
• Stamšūnas un dzimumšūnas: tajās telomerāze ir aktīvāka, lai uzturētu proliferācijas spējas un saglabātu ģenētisko materiālu paaudžu griezumā.
• Hayflicka limits: telomēru saīsināšanās palīdz izskaidrot, kāpēc normālas somatiskās šūnas var dalīties ierobežotu reižu skaitu — tas ir viens no novecošanās procesos iesaistītajiem faktoriem.

Saistība ar vēzi un ģenētisko nestabilitāti

Vēža šūnas bieži izsēj telomerāzes aktivitāti vai izmanto alternatīvas telomēru pagarināšanas ceļus (ALT), lai iegūtu neierobežotu dalīšanās potenciālu. Pastāvīga telomerāzes aktivitāte ļauj šīm šūnām izvairīties no senescences un kļūt klonāli izpletošām. Tomēr telomēru kritiska saīsināšanās bez atbilstošas telomerāzes kompensācijas var izraisīt hromosomu pārrāvumus un genomu nestabilitāti, veicinot vēža attīstību.

Klīniskās sekas — slimības un diagnostika

• Telomēru sindromi: iedzimtas slimības, kā dyskeratosis congenita, apvieno īsas telomēras ar daudzām klīniskām problēmām (piem., kaulu smadzeņu nepietiekamība, plaušu fibroze).
• Diagnostika: telomēru garumu un telomerāzes aktivitāti var mērīt ar laboratoriskiem testiem (piem., TRAP tests telomerāzes aktivitātei, PCR un citi RFLP/piepilģināšanas testi telomēru garumam).

Terapeitiskās iespējas un pētījumi

Telomerāze ir pievilcīgs mērķis onkoloģijā — tā inhibēšana var ierobežot vēža šūnu plusēšanos. Vairāki telomerāzes inhibitoru kandidāti (piem., imetelstat) ir bijuši klīniskajos pētījumos. Tajā pašā laikā ir interese par telomerāzes aktivatoriem, lai ārstētu slimības, kas saistītas ar pārmērīgi īsām telomērām, vai lai uzlabotu audu reģenerāciju. Šīs pieejas ir sarežģītas un riskantas: telomerāzes aktivēšana var palielināt vēža attīstības risku, bet tās ilgstoša inhibēšana var ietekmēt veselīgus audus ar ātru dalīšanos.

Pētījumu perspektīvas

Aktuālie pētījumu virzieni iekļauj telomerāzes struktūras un regulācijas izpratni, specifisku inhibitoru izstrādi onkoloģiskai terapijai, kā arī drošu metožu meklēšanu, kā atjaunot telomēru garumu hronisku slimību gadījumos bez vēža riska palielināšanās. Papildus tiek pētīta ALT (alternatīvā garuma uzturēšanas) mekanisma loma un mijiedarbība ar telomerāzi dažādos audos.

Vēsturiska piezīme

Atklājumi, kas saistīti ar telomerāzi un telomēriem, būtiski paplašināja izpratni par šūnu dalīšanos, novecošanu un vēzi. Kā minēts, Greidere, Blekberna un Šostaks par šo darbu saņēma Nobela prēmiju, kas apliecina šī lauka nozīmi bioloģijā un medicīnā.

Kopsavilkums: telomerāze ir svarīgs enzīms, kas atjauno telomēru atkārtos, palīdzot uzturēt ģenētisko stabilitāti un ietekmējot šūnu dalīšanos. Tā loma ir divējāda — gan aizsargā pret pārmērīgu DNS zudumu un novecošanu, gan var tikt ļaunprātīgi izmantota vēža attīstībā. Pētījumi turpina meklēt drošus un efektīvus veidus šo mehānismu izmantot medicīnā.

Jautājumi un atbildes

J: Kas ir telomerāze?

J: Kas ir telomeras?

J: Kāda ir telomēru funkcija?

J: Kurš pirmais paredzēja telomēru saīsināšanās kompensējošo mehānismu?

J: Kas atklāja telomerāzi?

J: Par ko Greidere, Blekberna un Šostaks tika apbalvoti?

Meklēt pēc burta