SNP — viena nukleotīda polimorfisms: definīcija, nozīme un pielietojums

Uzzini, kas ir SNP (viena nukleotīda polimorfisms), kā tas ietekmē veselību, populāciju ģenētiku un praktisko pielietojumu diagnostikā, terapijā un kriminālistikā.

Viena nukleotīda polimorfisms (SNP, izrunā snip; daudzskaitlī snips) ir DNS secības variācija populācijā. SNP ir tikai viena nukleotīda atšķirība genomā.

Piemēram, divu cilvēku DNS fragmentu sekvencējums no AAGCCTA līdz AAGCTTA atšķiras tikai vienā nukleotīdā. Šajā gadījumā mēs sakām, ka ir divas alēles. Gandrīz visiem izplatītajiem SNP ir tikai divas alēles. SNP visbiežāk sastopami DNS apgabalos, kas neietekmē organisma izdzīvošanu: pretējā gadījumā dabiskā atlase tos iznīdētu. SNP blīvumu var ietekmēt arī citi faktori, piemēram, ģenētiskā rekombinācija un mutāciju ātrums. Starp cilvēku populācijām pastāv atšķirības, tāpēc SNP alēle, kas ir izplatīta vienā ģeogrāfiskajā vai etniskajā grupā, citā var būt daudz retāka.

Šīs ģenētiskās atšķirības starp indivīdiem (jo īpaši genoma nekodētās daļās) dažkārt izmanto DNS pirkstu nospiedumu noteikšanā, ko izmanto kriminālistikā. Šīs ģenētiskās variācijas arī rada atšķirības mūsu uzņēmībā pret slimībām. Ģenētisko variāciju izpausmes ir arī slimības smaguma pakāpe un veids, kā mūsu organisms reaģē uz ārstēšanu. Piemēram, vienas bāzes mutācija APOE (apolipoproteīna E) gēnā ir saistīta ar lielāku Alcheimera slimības risku.

Kā rodas SNP?

SNP veidojas galvenokārt mutāciju rezultātā — nejaušām izmaiņām DNS bāzēs, kuras pārmanto no paaudzes uz paaudzi. Mutāciju frekvence, rekombinācija un demogrāfiskie notikumi (piem., populācijas paplašināšanās vai samazināšanās) ietekmē, cik bieži noteikti SNP kļūst izplatīti populācijā. Liela daļa SNP atrodas nekodējošajās genoma daļās un neizraisa acīmredzamas fenotipa izmaiņas, taču daļa var ietekmēt gēnu darbību vai proteīnu struktūru.

Klasifikācija un funkcijas

• Pēc atrašanās vietas: kodējošās (eksōnos), intronos, promotora un regulatorajās zonās, starpgēnu sekvencēs.
• Pēc ietekmes kodējošās secībās: sinonīmie (nemaina aminoskābes secību), nonsinonīmie (maiņas izraisa aminoskābes nomaiņu), un stop-gain/stop-loss (var radīt priekšlaicīgu stop kodonu vai pazust stop kodons).
• Regulatorie SNP: var mainīt gēnu ekspresijas līmeni, ietekmēt splicing (intron/exon izgriešanu) vai mRNS stabilitāti.
• SNP kā marķieri: daudzi SNP neizraisa slimību tieši, bet darbojas kā marķieri, kas saistīti (linkage disequilibrium) ar citām, funkcionālām variācijām.

Frekvence un nozīme populācijās

SNP biežumu mēra ar minor allele frequency (MAF). Variants ar MAF > 5% parasti tiek saukts par biežu varianti, kamēr zem 1% — par retu. Daudzi slimību riska varianti GWAS pētījumos parasti ir vidēji bieži vai bieži, taču retie varianti bieži vien rada lielāku individuālu ietekmi.

Pielietojums medicīnā un pētniecībā

• Veselības un slimību riska kartēšana: GWAS (genoma mēroga asociācijas pētījumi) meklē saistību starp SNP un slimībām vai fenotipiem.
• Farmakogenomika: SNP ietekmē, kā cilvēki metabolizē zāles (piemēram, gēnu atšķirības, kas ietekmē warfarīna devu). Tas palīdz personalizēt ārstēšanu un samazināt blakusparādības.
• Forensika un identifikācija: SNP var papildināt tradicionālās DNS analīzes, īpaši ja DNA ir degradēta vai ja nepieciešams noteikt biogeogrāfisko izcelsmi.
• Piedzīvotāju ģenētika un evolūcija: SNP analīze palīdz rekonstruēt populāciju vēsturi, migrācijas un adaptācijas procesus.

Metodes noteikšanai

SNP noteikšanai izmanto vairākas tehnoloģijas: tradicionālo DNS sekvenēšanu, masīvu pārklājumu (next-generation sequencing), SNP mikroshēmas (genotipēšanas mikroarray) un specifiskas PCR/metodes (qPCR, allele-specific PCR). Izvēle atkarīga no mērķiem — ja meklē konkrētu variantu, pietiek ar mērķētu metodi; ja vēlas atklāt jaunas variācijas, izmanto vispārēju sekvenēšanu.

Identificēšana un nosaukumi

Daudzi SNP ir katalogizēti publiskās datubāzēs un tiem piešķir unikālus identifikatorus, piemēram, rsID (piem., rs123456). Šie identifikatori ļauj pētniekiem skaidri atsaukties uz konkrētiem variantiem starptautiskā līmenī.

Limitācijas un ētiski jautājumi

• SNP bieži vien ir tikai marķieri — tie ne vienmēr ir tieši cēloņsakarīgi attiecībā uz slimību. Tāpēc asociācijas jāinterpretē uzmanīgi.
• Populāciju atšķirības var ietekmēt rezultātu pārnesamību: SNP, kas saistīts ar slimību vienā populācijā, citā var nebūt nozīmīgs.
• Ētiskie jautājumi — privātums, ģenētiskā diskriminācija, datu drošība un informētas piekrišanas nozīme pētījumos un klīniskā lietojumā.

Piemērs: APOE un Alcheimera slimība

Rezumējot iepriekš minēto piemēru — APOE gēna izmaiņas saistītas ar Alcheimera slimības risku. Faktiski APOE ε2/ε3/ε4 aleliskie varianti tiek noteikti pēc specifiskām nukleotīdu izmaiņām (SNP kombinācijām), un īpaši ε4 alele ir saistīta ar paaugstinātu Alcheimera risku. Tas ilustrē, kā konkrētas bāzes izmaiņas var ietekmēt slimību predispozīciju, tomēr risks ir atkarīgs arī no citiem ģenētiskiem un vides faktoriem.

Secinājums: SNP ir nelielas, bet visuresošas genoma variācijas, kas ir ļoti vērtīgas gan pamatpētniecībā, gan klīniskajā genētikā. Pareiza interpretācija, piemēroti metodes un ētiska pieeja ir būtiskas, lai SNP pētījumi sniegtu uzticamus un cilvēkam noderīgus rezultātus.

Jautājumi un atbildes

J: Kas ir SNP?

Q: Ko nozīmē SNP?

J: Cik daudzām alēlēm ir parastie SNP?

J: Kur DNS visbiežāk sastopami SNP?

J: Kādi faktori var ietekmēt SNP blīvumu?

J: Kādi ir daži ģenētisko variāciju praktiski pielietojumi starp indivīdiem?

Kāds ir piemērs ģenētiskai variācijai, kas saistīta ar lielāku risku saslimt ar konkrētu slimību?

Meklēt pēc burta